甘氨双唑钠联合小剂量顺铂对非小细胞肺癌放疗增敏作用的疗效分析

[摘要] 目的 研究甘氨双唑钠（CMNa）联合小剂量顺铂（cisplatinum）对Ⅲ期非小细胞肺癌（ NSCLC ）放射治疗的疗效和不良反应。 方法 75例病理确诊的Ⅲ期NSCLC患者经化疗一个疗程后随机分为三组，均采用三维适形放疗，分别辅以甘氨双唑钠联合小剂量顺铂、单纯甘氨双唑钠以及单纯小剂量顺铂。治疗完成后评价近期疗效、生存期及毒副反应。 结果 甘氨双唑钠+顺铂组的总有效率（CR+PR）和完全缓解率（CR）明显高于甘氨双唑钠组和顺铂组。而三组的平均生存期、1/2年生存率及主要毒副反应均无统计学差异（P>0.05）。 结论 甘氨双唑钠联合顺铂合并放疗可明显提高Ⅲ期NSCLC患者的近期疗效，远期疗效有升高趋势，但不明显。毒副作用可耐受，无明显增加。

[关键词] 非小细胞肺癌；放射疗法；甘氨双唑钠；顺铂；放射增敏

[中图分类号] R735.1 [文献标识码] B [文章编号] 1673-9701（2013）34-0158-03

Clinical study of radiosensitivity on non-small cell lung cancer by CMNa and Cisplatinum

LIAO Xiaofang ZHENG Qinhong ZHENG Xiaozhen HE Huijuan ZHOU Zhengshi XU Wansu

Radiotherapy Department，Zhejiang University of Chinese Medicine Affiliated Center Hospital， Quzhou 324000，China

[Abstract] Objective To observe the effects and adverse reactions of radiosensilizer sodium glycididazole （CMNa） and Cisplatinum for non-small cell lung carcinoma （NSCLC）. Methods Seventy-five patients pathologically diagnosed as Ⅲ NSCLC divided into three groups randomly and performed 3DCRT after one course of chemotherapy treated. These 3 groups treated CMNa combined with cisplatinum， only treated cisplatinum 800 and only treated cisplatinum respectively， then were evaluated the clinical effects， survival time and toxicity reaction. Results Compared with the other two groups， the patients in the CMNa and Cis group had a higher total effective rate （CR+PR） and complete remission rate（CR） with statistically significant differences. And no obvious differences was found in 1 year and 2 years survival rate as well as toxicity， side effect and early radioreaction between these 3 groups. Conclusion Administration of CMNa and Cis could enhance the radiosensitivity of Ⅲ-NSCLC remarkably in short term and noteless in the long term without obvious side effect.

[Key words] Non-small cell lung cancer； Radiotherapy； CMNa； Cisplatinum； Radiosensitivity

目前，Ⅲ期非小细胞肺癌（NSCLC）的放疗效果仍不理想，其肿瘤中心乏氧细胞对放射性抗拒，逃避放射线的杀死，最终成为复发和转移的根源，因而如何提高Ⅲ期肺癌的放射敏感性是肿瘤放疗界的热点课题。

在国内外放疗增敏剂的研究中，顺铂（Cis）是一种常见的放疗增敏剂，但有很多肿瘤细胞株存在顺铂耐受。而我国自行开发的新型硝基咪唑类化合物甘氨双唑钠（CMNa）存在较好的放射增敏作用，同时发现它与顺铂对肿瘤放疗增敏的作用机制是不同的，这就提示我们两者的联合使用是否能更有效地提高放疗疗效。本文以Ⅲ期NSCLC患者为研究对象，考察CMNa联合使用顺铂对患者的短期疗效、生存期及相应毒副反应。

1 资料与方法

1.1 临床资料

选择2007年6月～2010年1月收治的经检查确诊为Ⅲ期 NSCLC患者75例。纳入标准： ①经纤维支气管镜活检病理组织学检查确诊的ⅢA或干性ⅢB的NSCLC（湿性T4除外）。②年龄18～65岁，一般情况ECOG PS<2，最近6个月体重减轻<10%。③有近期的胸部CT增强，有可测量的病灶。④既往未接受过放化疗及抗癌药物治疗史。⑤无主要器官的功能障碍，血常规、肝肾功、心电图等基本正常，无放化疗禁忌。⑥采用CT平扫及增强检查进行分期（1997年国际抗癌联盟UICC标准）。75例患者中男45例，女30例；年龄34～65岁，平均52岁；病理分型：肺鳞癌53例，腺癌22例，ⅢA期53例，ⅢB期22例。将患者随机分为甘氨双唑钠+顺铂组、甘氨双唑钠组及顺铂组，每组25例。三组患者在性别、年龄、病理分型、分期、Kamofsk评分及合并疾病等一般资料比较差异均无统计学意义（P<0.05），具有可比性。

1.2 治疗方法

首先采用艾素80 mg/m2+顺铂70 mg/m2化疗一个疗程后休息1～2周，然后随机进入放射治疗，三维适形调强放疗按中科院肿瘤医院靶区勾画规范化靶区100%PTV接受>90%的剂量，双肺V20<30%，脊髓<45Gy、总剂量60～68 Gy之间。三组分别辅以放射增敏药物，甘氨双唑钠+顺铂组：甘氨双唑钠800 mg/m2，每周3次，联合放疗日小剂量顺铂6 mg/m2；甘氨双唑钠组：甘氨双唑钠800 mg/m2，每周3次；顺铂组：放疗日小剂量顺铂6 mg/m2。放疗结束时，视患者情况及毒副反应决定巩固化疗（艾素80 mg/m2+顺铂70 mg/m2方案2～3个疗程）。治疗结束后开始随访，每2个月随访一次，至少随访两年。

1.3 疗效判定及毒副反应评价标准

近期疗效评价标准参照实体瘤RECIST标准评价疗效，分为完全缓解（CR）、部分缓解（PR）、稳定（SD）、进展（PD），有效为（CR+PR）。三组病例均在治疗完成后4周评价疗效，与治疗前及治疗后4周胸部CT进行对比分析。生存期计算：从治疗开始第1天计算至死亡或末次随诊日期。毒副反应按WHO急性不良反应标准和RTOG标准来评价放射性肺炎、放射性食管炎、心脏损伤、胃肠道反应及骨髓抑制的发生率。毒性反应分级为0～Ⅳ度[1，2]。

1.4 统计学方法

采用 SPSS16.0统计学软件对所得数据进行分析， 计数资料采用百分率表示，三组间对比采用R×C表资料的χ2检验，以P<0.05为差异有统计学意义。生存期从治疗开始计算，运用Kaplan-Meier法计算。

2 结果

2.1 近期疗效

两组患者均能按计划完成治疗。甘氨双唑钠+顺铂组（CMNa+Cis）总有效率为（CR+PR） 88%，完全缓解率（CR）为36%；顺铂组（Cis）总有效率68%，完全缓解率为20.0%；甘氨双唑钠组（CMNa）总有效率32%，完全缓解率为8%。三组间总有效率比较，χ2=17.211，P<0.01，三组疗法的总有效率结果存在不同，其中CMNa+Cis组的总有效率和完全缓解率明显高于CMNa组和Cis组；三组间完全缓解率比较，χ2=5.879，P=0.05，三组疗法的完全缓解率亦存在不同，其中CMNa+Cis组的完全缓解率高于CMNa组和Cis组。见表1。

表1 三组患者的近期疗效[n（%）]

2.2 生存期

至随访截止日期，因肿瘤死亡者为完全数据，其余为截尾数据。所有患者均随访至2013年2月，其中CMNa+Cis组及CMNa组各有1例失访，随访率97.3%，失访按死亡计算。CMNa+Cis组1、2年生存率分别为76%、52%，CMNa组1、2年生存率分别为72%、44%，Cis组1、2年生存率分别为72%、40%，三组差异无统计学意义。平均生存期：CMNa+Cis组（20.6个月）、CMNa组（20.4个月），Cis组（20.5个月），三组差异无统计学意义（P>0.05）。

2.3 毒性反应

三组患者的放射性食管炎、放射性肺炎、放射性心毒性、消化道反应及骨髓抑制的Ⅰ～Ⅳ级毒副反应均无明显差异（P均>0.05），说明同时联合使用放射治疗增敏剂甘氨双唑钠与顺铂，相比单独联用甘氨双唑钠或顺铂增敏剂并未增加放疗的毒副反应。见表2。

表2 三组患者的毒性反应[n（%）]

3 讨论

Ⅲ期非小细胞肺癌的治疗至今尚不理想，单纯放疗5年生存率只有5%左右，单纯化疗5年生存率只有0～3%，治疗失败原因多数是由于局部复发和远处转移。放射治疗无法控制远处转移，已有资料证实肺癌的微小转移在Ⅲ期NSCLC患者的淋巴结、骨髓、血液中的检出率为31%～100%，显著高于Ⅰ、Ⅱ期 NSCLC[3]。有报道称Ⅲ期NSCLC单纯放疗后局部未控和复发的几率高达60%～80%，主要原因是实体瘤含有乏氧细胞。乏氧细胞的放射敏感性只有含氧细胞的1/3，对放射线的耐受性比有氧细胞强，因此，在常规放射治疗时，这部分细胞不能被有效杀死，成为肿瘤治疗后复发和转移的根源[4]。因此，如何解决乏氧细胞对放射的抗拒，增加放射敏感性，成为提高其疗效的重要途径，同样也是目前国内外研究的热点问题。放射增敏剂可提高肿瘤细胞对放疗的敏感性，提高放射线对肿瘤细胞的杀死率，增强放疗的疗效。理想的放射增敏剂应可以显著增加放疗疗效，对正常组织没有或很少有毒副反应，目前临床上使用的主要有：（1）合成药物：①硝基咪唑类，如沙钠唑和尼莫唑及新型硝基咪唑类化合物甘氨双唑钠（CMNa）；②其他合成药物：鹅去氧胆酸衍生物HS-1200。（2）分子靶向药物：①表皮生长因子受体抑制剂；②环氧化酶抑制剂。（3）化疗药物：如顺铂、长春瑞滨等。

甘氨双唑钠（CMNa）是我国研制的一种新型硝基咪唑类放射增敏剂，它可以提高肿瘤乏氧细胞对放射线的敏感性。多项研究证实它在肺癌、鼻咽癌、食管癌等均有较好的放射增敏作用[5-8]。其可能的作用机制有：（1） CMNa的亲电子作用能够转移肿瘤细胞受损的电子，使损伤固定下来，从而增强放化疗效果；（2） CMNa对DNA修复酶，特别是聚合酶β有抑制作用， 从而抑制肿瘤细胞中受损DNA分子的修复以及肿瘤细胞，特别是乏氧细胞的潜在致死损伤修复和亚致死损伤修复， 进而提高放化疗对肿瘤细胞的杀死作用。

化疗药物顺铂是细胞周期非特异性药物，顺铂与放射线作用在肿瘤细胞的不同亚群，能干扰细胞周期的进程，使肿瘤细胞周期同步化，可使无效的G0期细胞进入增敏周期，有利于放射治疗；它还可缩小肿瘤体积，改善肿瘤的微环境和氧合状态，达到辐射增敏的作用。已有实验证明顺铂放射增敏对宫颈癌、头颈部肿瘤及肺癌等均有效[9-12]。

甘氨酸唑钠和顺铂的增敏作用已被证实，但两者作用机制不同，毒副反应不同，两者同时使用是否作用协同而毒副反应不增加，提高放疗增敏，在国内外研究文献中均未见报道。本研究联合应用甘氨酸唑钠和顺铂观察其在放射治疗Ⅲ期NSCLC的增敏作用，结果显示，甘氨双唑钠+顺铂组总有效率（CR+PR）为88%，完全缓解率（CR）为36%；顺铂组总有效率为68%，完全缓解率为20%；甘氨双唑钠组总有效率为32%，完全缓解率为8%；三组间总有效率有显著统计学差异（P<0.05）。平均生存期甘氨双唑钠+顺铂组、甘氨双唑钠组和顺铂组分别为20.6个月、20.4个月和20.5个月。1、2年生存率三组分别为76%、48%和72%、44%及72%、40%。三组间差异无统计学意义（P>0.05）。主要毒副反应是放射性肺炎、 放射性食管炎、放射性心毒性、消化道反应及骨髓抑制，但三组间差异无统计学意义（P>0.05）。

甘氨双唑钠联合顺铂合并放疗可明显提高Ⅲ期NSCLC的近期疗效，远期疗效有升高趋势，但增高不明显。患者对毒副作用可耐受，不良反应无明显增加。扩大样本量及增加化疗周期能否取得较好的远期疗效，尚有待于进一步临床研究。

[参考文献]

[1] 周际昌. 实用肿瘤内科学[M]. 第2版. 北京：人民卫生出版社，2002：45-48.

[2] 孙燕. 内科肿瘤学[M]. 北京：人民卫生出版社，2001： 994-996.

[3] Mohajeri G，Sanei MH，Tabatabaee SA，et al. Micrometastasis in non-small-cell lung cancer： Detection and staging[J]. Ann Thorac Med， 2012，7（3）：149-152.

[4] Lindquist KE，Cranl JD，Kordic K，et al. Selective radiosensitization of hypoxic cells using BCCA621C： A novel hypoxia activated prodrug targeting DNA-dependent protein kinase[J]. Tumor Microenvironment and Therapy，2013，1（2299-1123）：46-55.

[5] Zheng XL，Meng XS，Zhao F，et al. The insitu tumor response to radiosen sitization of a novel ensitizer sodium glycididazole[J]. Jadiat Res Radiat Proces，2000，18（2）：294-295.

[6] 李秋梅，杨洪斌. 甘氨双唑钠对复发性鼻咽癌再放疗增敏作用的临床观察[J]. 现代肿瘤医学，2012，20（9）：1828-1830.

[7] 任维维，李征，米登海，等. 甘氨双唑钠对非小细胞肺癌放射治疗增敏作用的Meta分析[J]. 中国肺癌杂志，2012；15（6）： 340-347.

[8] 米登海，任维维，田金徽，等. 甘氨双唑钠对食管癌放射治疗增敏作用的Meta分析[J]. 中国循证医学杂志，2012，12（9）：1122-1128. [9] 陆红军，石梅，魏丽春，等. 三维放疗联合顺铂同期化疗局部晚期宫颈癌疗效分析[J]. 中华放射肿瘤学杂志，2011，20（2）：144-148.

[10] Huang H，Huang SY，Chen TT，et al. Cisplatin restores P53 function and enchances the radiosensitivity in HPV16 E6 containing SiHa cells[J]. J Cell Biochem，2004，91（4）：756-765.

[11] Munshi A，Pandey KC，Susheela SP. Concomitant boost radiothera-py with concurrent weekly cisplatin in advanced head and neck cancers：A phaseⅡtrial[J]. Radiother Oncol，2006，78（1）：109-110.

[12] 廖小方，郑勤红，何慧娟，等. 每日低剂量顺铂同步放疗非小细胞肺癌临床研究[J]. 中华放射肿瘤学杂志，2006，15（3）：232-233.

（收稿日期：2013-09-24）

推荐访问:放疗 肺癌 疗效 细胞 作用