关于抗生素耐药性的探讨

【摘要】 综述抗生素耐药菌增多的原因、抗生素耐药菌的传播、细菌对抗生素耐药性的生化机制，以及对抗生素耐药菌的控制与抗菌治疗策略。

【关键词】 抗生素；耐药性；对策

抗生素由于显著的疗效而被广泛的应用。在我们治疗疾病的过程中起着重要的作用。不能想象，没有抗生素医生将如何治病，医院如何运作，我们的生活会怎样。从前被视为绝症的某些疾病，因为有了抗生素而使治疗变得容易了许多。但是，由于人类对其大量的开发和滥用其不良后果——其毒副作用日益显现。其中突出的是病菌的耐药性的产生。在第一代青霉素开始使用时，病菌就已经出现耐药性，从最初药物偶尔对某些病菌失效，渐而耐药性病菌逐渐演变为拥有“地位优势”并增殖。迄今为止，不存在对抗生素完全无耐药的病菌，也不存在对抗生素完全敏感的病菌。耐药性病原体增多，特别是多重耐药性病原体的增多，如果再不加以重视和采取积极有效的措施，人类将面临耐药性病菌感染的威胁。2004年8月卫生部等联合发布了《抗菌类药物临床应用指导原则》。体现了国家对抗菌类药物使用的管理和高度重视。

1 抗生素耐药菌增多的原因

目前，我国是世界上滥用抗生素最严重的国家之一。特别是近二十年来抗生素广泛应用，已经产生了严重的耐药性。

1.1 人类大量使用抗生素 人类大量不规范的使用抗生素，抗生素进入人体后，虽然能发挥一定的治疗效果，但同时也会引起很多不良反应。另外，细菌耐药性产生的速度，远远会快于我们研制开发新药的速度 。

微生物对于复杂的环境有极强的适应能力，能随环境条件的改变产生与之相应的变异。在20世纪末，学术界就有研究发现，微生物与氯霉素、青霉素等抗生素相接触而获得耐药性，使抗生素药效完全失效，也提高了耐药性。这种在使用抗生素后产生的耐药性，可称之为获得性耐药性，它的产生有两方面：

一方面是抗生素的选择性作用将敏感菌杀死后，只有耐药性强的耐药菌被剩下了。另一方面是病原体在抗生素的作用下诱导变异，当前普遍认为是抗生素的刺激使DNA等遗传物质发生了化学变化，而产生耐药性，选择作用只是次要的。由抗生素刺激产生的诱导变异是具有遗传性的，其遗传程度决定生抗生素作用的代数和强度，在抗生素刺激的代数较少的情况下往往是不遗传的，而刺激的代数越多便可以往下遗传。刚形成的遗传当刺激条件不存在时会很快消失，具有不稳定性，但是当刺激的代数增多以一定程度的时候，即使没有新产生的变异也能长久保存不致消失 。

1.2 广泛应用抗生素的原因 医务人员对如消毒、隔离等控制感染的基本措施中使用；部分医生对抗生素的应用及感染性疾病的应用认识程度不足；患者的主动要求；抗生素对抗病菌感染有效且快速，临床上对于细菌感染、寄生虫感染、病毒感染，以及衣原体、支原体等微生感染使用率都很高。由于现代没有快速的病原学检查手段，所得结果也并非充分有效，很难做到合理而科学的经验性用药等。

1.3 抗菌药物的不合理应用 主要有以下几种情况：临床上较常见的头胞菌素类、青霉素类抗菌药物用法及用量不合理；手术用抗生素不能依据抗菌药物的适应症，用药针对性不强；联合用药的用法、用药和给药顺序等不合理；频繁更换抗生素，药物无法达到有效血药浓度；选择抗菌药物时没能及时参考细菌培养和药敏试验。

1.4 对动植物滥用抗生素 当前，我国抗生素应用广泛，甚至滥用。抗生素的过度使用虽然与细菌耐药性有着必不可少的关联，但同时也应重视其它因素。如抗生素作为植物生长剂、动物防病等作用在如抗生素做为植物生长剂、动物防病等用途在农牧业中大量使用，促进细菌耐药大量滋生流行。根据资料显示，如果抗生素应用在家禽、鱼类的饲养过程中，会使其体内产生抗体，人处在食物链的最顶端，在日常生活中若食用此类食物，抗生素会对人体造成危害。另外，在农村，家禽的排泄物通常会被当作底肥施入农田，进入农作物当中，自然界中广泛存在的微生物如大肠埃希菌等产生耐药性，一些致病微生物特别是人畜共患的若产生耐药性，将直接会传染给人类。当前，不容忽视的问题是，我国在动植物中滥用抗生素的现象颇为严重，且尚无完善的法规，动植物中残留的抗生素对人类身体所造成的危害是非常大的，应影响我们足够的重视。

2 抗生素耐药菌的传播

近年来，抗生素的广泛应用和细菌的进化传播，改变了自然界、人类与细菌之间的微妙平衡关系，临床研究发现，细菌感染耐药问题愈发严重，细菌产生的变异是可以传递的，其增殖也异常迅速，其耐药基因可通过转座子、内含子进入质粒，并由转移至同一种属或种属间不同的菌种内，即细菌进行DNA交换 。基因交换可能发生在人类或动物的肠道内，也可能发生在土壤内。我国作为抗生素的生产和使用大国，多重耐药已成为未来威胁公共健康的原因之一，我们体内和身边环境中的细菌都可以产生耐药，耐药感染性疾病已成为临床感染性疾病死亡的主要因素。

细菌耐药性受多种因素的影响和制约，传播与分布是极为复杂的，由于耐药性发展的多因素性，耐药在致病菌和共生菌中都有存在，而且致病菌还潜伏在环境、动物和食物中，耐药的基因性质和耐药表型会随社区、地区、城市和国家的不同而不同，病原菌的耐药谱性、鉴定和分离的确定需要时间，将直接影响到临床治疗效果。

3 病菌对抗生素耐药的生化机制

病菌对抗生素的耐药性一般分为四个基本类型

3.1 产生灭活酶 当细菌细胞接触到抗生素后，会产生灭活抗生素的酶，其种类有氨基苷类钝化酶、β-内酰胺酶和氯霉素乙酰转移等，酶作用的产生和增强是一种自动调控作用，服从反馈作用的原理。

3.2 抗生素的泵出 细菌主要通过改变细胞膜的通透性，阻止抗生素的进入及将抗生素快速泵出，产生多重耐药性，其泵出速度比流入速度更快。

3.3 药物作用靶位的改变 细菌细胞膜上的靶位点与抗生素专一性的结合，以干扰细菌细胞壁肽聚粮合成而导致细菌死亡。被称为青霉素泵结合蛋白（PBP），是因为这些靶位能与同位素标记的青霉素共价结合。

3.4 新靶蛋白产生 细菌在产生原来的易感性靶蛋白的同时，也能产生抵抗抗生素抑制作用的替代性靶蛋白，这种酶使抗生素的作用绕道而过，使得细菌通过选择得以幸存。

4 抗菌治疗策略

抗生素耐药性问题在世界范围内备受关注，我国制定了抗生素应用指南，以便防控和应用，建立严格的管理体系和制度，以避免抗生素滥用或不适当应用。并涵盖了检测耐药性的知识和内容，提供耐药性的流行资料，为临床治疗提供经验和依据。

4.1 开发新药 现每年均有新的抗菌药问世，开发新药是传统的解决耐药问题的有效方法，当前，医学界已经掌握了许多细菌种群的完整基因序列，针对任何一种微生物，或微生物药物都至少可以发现十类新抗微生物药物，有可能实现系统地寻找或识别新的杀菌靶位。研制的方向可以从以下两方面着手：一是破坏耐药基因，有资料显示研制外源性指导序列基因片段，可封闭耐药靶基因，以恢复抗生素的敏感功效。 二是根据细菌耐药机理开发新药，当前主要开发的是新的酶抑制剂及新和稳定性高的药物。

4.2 合理用药 合理应用抗生素，严格按照药敏试验用药，建立快速病菌检测方法，要有目标性的用药，少经验用药。个体化联合用药可减少每日用量、缩短疗程，有利于减少耐药性的产生。合理的治疗次数、疗程及剂量，均可减少细菌诱变作用。另外，要建立临床耐药性概念，考虑感染细菌的类型及在人体中的分布、在感染灶内中的浓度、在人体中的位置等，以及与之相互作用的患者的免疫状态，选取适当的时机、药物、用法和疗程，以获取最佳治疗效果 。

4.3 使用抗生素的要求 医院应严格控制抗生素使用频度，确定各科室抗生素使用限量，执行规范的手术期抗生素使用方法，使用抗生素类药物必需做到以下几点：掌握有关病原菌知识；了解本院和本地区对耐药菌监测资料；掌握抗生素类药物的抗菌谱、配伍、药代动力学、药物之间及与食物之间的相互影响关系；以病原学和药敏试验为依据；掌握在特定感染和特定人群中的安全和有效性；缩短术后预防性用抗生素时间；为免引起微生态失衡，避免长期大量口服广谱抗生素；首选窄谱和廉价抗生素；必要时与药师和检验师共同制定抗感染方案；加强综合治疗，注意处理局部感染病灶等。

4.4 探索新的抗菌治疗方法

4.4.1 抗生素循环给药 改变抗生素可以减少细菌的选择压力，从而减少细菌对抗生素的耐药。在参阅许多临床资料和研究中发现，采用抗生素循环给药有效的减少了医院的死亡率，同时在循环给药的过程中，细菌的耐药性会逐渐增大，这时，对抗生素循环给药的用药选择就要慎重。

实验发现，在控制革兰阴性菌时，采用环丙沙星和头孢他啶循环给药，可显著减少和降低耐药革兰阴性菌的发生率及与呼吸器相关的肺病发病率。这是在为循环给药，可使细菌在一定的时间和范围内脱离与部分抗生素的接触，有效改进耐药恢复为敏感菌。

4.4.2 联合用药 联合应用抗生素可延缓或避免耐药性的产生、提高疗效降低毒性。不同种类的抗生素联合应用可表现为无关、累加、拮抗和协同四种效果，两种抗菌药物联合应用时约60%-70%为无关或累加作用，5%-10%发生拮抗作用，约25%会发生协同作用。

5 抗菌疫苗的研制与应用

感染性疾病控制的最好方法是细菌疫苗。当前已经研制出多种疫苗。如乙肝疫苗、水痘疫苗、卡介苗等。脑膜炎双球菌、肺炎双球菌、金黄色葡萄球菌、铜绿假单细胞等疫苗正在研制和开发中。

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