内镜下逆行性胰胆管造影术及其相关技术在恶性胆管狭窄诊断中的应用进展

摘 要 胆管狭窄在临床上较为常见，其病因多样，良、恶性质的判断一直很困难。自内镜下逆行性胰胆管造影术（endoscopic retrograde cholangiopancreatography， ERCP）问世以来，ERCP及其相关技术已从最初用于胰胆管造影发展至如今融影像学、病理学诊断和植入支架引流、射频消融治疗等诊疗技术于一体，成为恶性胆道疾病诊治的最重要手段之一。本文概要介绍ERCP及其相关技术在胆道疾病诊治中的最新应用进展，同时探讨ERCP及其相关技术在恶性胆管狭窄诊断中的应用价值。

关键词 内镜下逆行性胰胆管造影术 恶性胆管狭窄 诊断

中图分类号：R575.7； R445.9 文献标志码：A 文章编号：1006-1533（2019）23-0012-04

Advances in ERCP and related techniques in the diagnosis of malignant biliary strictures

WANG-PU Xiongzhi1， YU Song1， CHEN Wei1， QI Dachuan2*

（1. Department of General Surgery， Shanghai 6th People’s Hospital， School of Medicine， Shanghai Jiao Tong University， Shanghai 200233， China； 2. Department of General Surgery， Shanghai 4th People’s Hospital， Shanghai 200081， China）

ABSTRACT Biliary stricture is a common clinical disease and its causes are diverse. The assessment of its benign or malignant properties has always been a controversial clinical problem. In recent years， endoscopic retrograde cholangiopancreatography （ERCP） has become one of the most important methods for the diagnosis and treatment of malignant biliary diseases， ranging from initial cholangiopancreatography to comprehensive diagnostic and therapeutic techniques such as fusion imaging， pathological diagnosis， stent drainage and radiofrequency ablation. This article reviews the latest progress in the application of ERCP technology in biliary tract diseases， and explores the application value of ERCP technology in the diagnosis of malignant biliary stricture.

KEy WORDS endoscopic retrograde cholangiopancreatography； malignant biliary stricture； diagnosis

胆管狭窄是临床上常见的一种胆道疾病，会导致胆汁排出受阻、淤积，引起梗阻性黄疸，引发继发性胆道感染。依据疾病的性质不同，胆管狭窄可被粗略分为良性和恶性狭窄2类。胆管狭窄的病因复杂多样，其良、恶性的鉴别及治疗一直是临床诊治的难点[1]。恶性胆管狭窄是指胆管癌、壶腹癌、胰头癌以及其他转移性肿瘤侵犯或压迫胆管造成的胆管狭窄，会引起进行性加重的梗阻性黄疸。良性胆管狭窄则是指胆管纤维组织增生或瘢痕挛缩导致的胆管腔局限性狭小，可引起胆汁排出受阻和胆管炎，多由医源性损伤、结石及炎症、外源性压迫、自身免疫性疾病等非肿瘤病因所致。恶性胆管狭窄常由左、右肝管汇合部至胆总管下端的肝外胆管恶性肿瘤（其中近半为肝门部胆管癌）造成，近年来的发病率逐渐增高。胆管恶性肿瘤难以早期发现，其患者多因出现梗阻性黄疸才被诊出，此时疾病常已进展至中、晚期，失去了根治性切除的机会。内镜下逆行性胰胆管造影术（endoscopic retrograde cholangiopancreatography， ERCP）是现公认的诊断胰胆系统疾病的金标准方法。近年来，随着消化系统内镜技术的发展，ERCP及其相关技术开始在恶性胆管狭窄的诊治中发挥越来越重要的作用[2]，并逐渐成为胰胆系统疾病诊断不可或缺的手段之一。

1 恶性胆管狭窄的ERCP影像学特征

对胆管癌进行ERCP检查时，其主要的影像学特征为胆管狭窄，胆管呈鼠尾状或息肉样改变；如梗阻严重，可见梗阻部位呈线样狭窄，近端胆管扩张明显，肝内胆管至细小分支均明显扩张、迂曲呈软藤样改变[3]。因胆汁引流不畅，部分患者会并发结石。对胆管重度狭窄甚至完全梗阻患者，造影剂无法通过，仅能见胆管远端情况，胆管近端不能显示，多见于肝门部胆管梗阻者。

对十二指肠乳头部的肿瘤，由于癌肿既向膽管内生长.又可沿胆管壁内、外浸润，ERCP检查时常表现为胆管末端完全性或不完全梗阻，梗阻以上的肝内、外胆管明显扩张。由于在ERCP检查时可通过内镜直接观察到十二指肠乳头形态及开口，并对病变组织直接取样活检进行病理学诊断，所以往往不需使用造影剂。

胰头癌主要起源于胰管上皮，其中腺癌占比>90%。由于癌肿从胆管周围向胆管壁浸润，所以以外压型为主。ERCP检查时可见胰部胆总管不规则狭窄并受压内收左移，病变部位以上的胆管明显扩张，与磁共振胰胆管造影术的影像学表现相似，双管征是胰头癌的典型胰胆管影像学表现[4]。

2 ERCP时的胆管细胞刷检

ERCP不仅能确定胆管梗阻的性质、部位和范围，还可同时对胆管取样刷检和活检以进行病理学诊断。对恶性胆管狭窄引起的梗阻性黄疸、尤其是已失去手术治疗机会的晚期肿瘤患者，胆管细胞刷检得到的病理学诊断能为后续治疗方法如放置胆道塑料支架或自膨式胆道金属支架等的选择提供参考。具体操作时，先使用细胞刷在透视下刷取少量胆管细胞，再将细胞刷退至外套管内与十二指肠镜一起拔出，然后立即将细胞刷置载玻片上向同一个方向涂抹均匀（共涂片5张），涂片晾干后浸于95%乙醇溶液中固定15 min，常规苏木精-伊红染色。

恶性胆管狭窄患者的细胞刷片常显示核增大，具有多个核仁，细胞质稀少，核膜不规则和核浆比增大，细胞异型性明显。不过，有时由于制片过程中的取样和制片技术存在缺陷，致使恶性细胞的特征显示不清，高分化的腺癌细胞与异型增生细胞难以区别，被判断为低级别异型增生的也可能是慢性炎症刺激引起的反应性改变。胆管细胞刷检安全，但其对胆道系统肿瘤的诊断敏感度仅为47% ～ 63%[5-6]。de Bellis等[7]认为，重复进行胆管细胞刷检可提高对胆道系统肿瘤的诊断敏感度。此外，应用近年来出现的一些新的分子检测技术，如基因突变检测、蛋白的免疫化学检测、DNA倍体分析和荧光原位杂交[8]等，有助于提高胆管细胞刷检的诊断准确率。

3 ERCP联用胆管腔内超声成像术（intraductal ultra-sonography， IDUS）

随着腔内超声影像学诊断技术的发展，在进行ERCP检查时可再联合IDUS检查，这不仅能为胆管狭窄的良、恶性鉴别提供超声影像学上的依据，而且可在超声影像和透视的双重引导下对病灶定位，以提高诊断的阳性率并协助指导肿瘤的T分期。具体操作过程为：在常规进行ERCP时，将胆管超声探头沿导丝插管至肝总管，然后自上而下缓慢探查至十二指肠乳头，结合超声影像和透视定位取活检样，样本以10%福尔马林溶液固定后送活检。超声探头进入胆管的过程须在透视监视下进行，必要时可酌情切开乳头括约肌以扩大进入孔道。取样后，常规放置鼻胆管引流。

恶性胆管狭窄在IDUS时的影像学表现为正常胆管壁结构被破坏或浸润至深部组织，病变边缘不规则，回声不均匀，而良性胆管狭窄的胆管壁三层结构均存在，管壁光滑，或回声均匀的管壁增厚，但无明显的病变浸润征象。尽管应用IDUS诊断胆管癌的准确性较高，却仍不能替代组织细胞学检查这一“金标准”诊断方法。而获取胆管细胞、组织样本的最常用方法就是胆管细胞刷检和活检，两种方法可单独应用，也可联合应用。比较而言，由于胆管细胞刷检时获取的细胞样本数目较少，活检的诊断敏感性更高。Navaneethan等[9]的研究指出，联合应用胆管细胞刷检和活检可将对恶性胆管狭窄的诊断敏感性提高至60%。

4 ERCP联用SpyGlass胆道子镜直视系统

近年来出现的SpyGlass胆道子镜直视系统（以下简称为“SpyGlass系统”）为胆道疾病的诊治提供了新的有效手段。第二代SpyGlass系统SpyGlass DS直视胆道镜系统克服了第一代产品的图像质量差、光纤易损坏、装置复杂等缺陷，具备双注水管道及更大的工作通道，在胰胆管疾病诊治中具有直观可视性，临床应用逐渐增多[10]。具体操作过程为：在进行ERCP时，将SpyGlass系统的光纤经十二指肠镜孔道插入胆管腔内，即能直接观察狭窄部位的胆管形态并于直视下取活检样，大大提高了活检的准确性。

Chen[11]应用SpyGlass系统对20例胆管狭窄患者的病变组织进行了取样和活检，结果发现SpyGlass系统用于胆管狭窄良、恶性诊断的敏感度和特异度分别为71%和100%，表明SpyGlass系统用于胆道疾病患者的活检可行，并能为病理学诊断提供足够多的组织样本。2008年发表的一项由Parsi等[12]完成的大规模病历研究显示，在国际上15个临床中心应用SpyGlass系统诊断的297例胆道疾病患者中，与最终的病理学诊断结果相比，应用SpyGlass系统诊断的总成功率为88%。其中，对43例疑似恶性病变患者，SpyGlass系统下的视觉印象与病理学诊断结果相一致的准确度为86%、敏感度为90%，提示应用SpyGlass系统可获良好的诊断预测能力。不过，目前对SpyGlass系统下的视觉判读尚无统一标准。Ramchandani等[13]的研究认为，直视下肿物表面不平整并伴迂曲扩张血管的为恶性，有乳头或绒毛状突出物的为可疑恶性，呈同质的颗粒状黏膜且未见明显肿块和溃疡的为良性。Sethi等[14]指出，尽管应用SpyGlass系统能很好地直视观察病变部位并指导活检取样，但现各临床中心对SpyGlass系统下的视觉判读标准不一致，亟需进行大规模的多中心临床研究来予以规范。

5 共聚焦激光显微内镜（confocal laser endomicroscopy， CLE）

CLE是一种将共聚焦激光显微镜整合于传统内镜系统中的新型显微成像设备，可在内镜检查的同时进行实时组织学诊断，能观察放大了1 000倍的特定组织表面的细胞、血管、基底膜和间质等的形态和结构，实现内镜下的“光学活检”。近年来，CLE的临床应用主要集中在食管和胃肠道肿瘤的早期检出方面。CLE主要有2种类型，整合式CLE（endoscope-integrated CLE， eCLE）和探头式CLE（probe-based CLE， pCLE），其中pCLE的独立的微探头可通过大多数内镜的附件通道。pCLE还可换用不同的微探头以扫描不同厚度的组织。与eCLE相比，pCLE的临床应用更为广泛，其优势在于灵活性，可适配多种型號的内镜，且扫描速率（12帧/s）快。目前，进行CLE检查时大多使用经静脉注射荧光素钠，后者无毒、无致突变作用，注射后15 s内即可显像并持续30 min，阳性着色部位为上皮细胞、血管、基底膜和细胞外基质，但因荧光素钠不能穿过细胞类脂膜，故不会直接显示细胞核。

Meining等[15]通過联用胆道镜和pCLE对14例胆管狭窄患者进行了诊断，发现诊断的敏感度、特异度和准确率分别为83%、88%和86%。人们也进行了不少联用ERCP和pCLE鉴别胆管狭窄性质的研究，并归纳出迈阿密分类系统，认为恶性胆管狭窄在pCLE下的影像学特征有：①宽度>40 μm的黑色条带；②宽度>20μm的白色条带（不规则扩张的新生血管）；③上皮结构明显增厚；④出现黑色团块状结构。Meining等[16]还通过前瞻性研究证实了联用ERCP和pCLE鉴别胆管狭窄良、恶性的可行性和临床价值：应用pCLE检出恶性胆管狭窄的敏感度、阴性预测值和准确率均明显优于传统的组织病理学检查，而特异度、阳性预测值稍差；联用ERCP和pCLE的诊断准确率明显高于单用ERCP下的取样活检（分别为90%和73%， P=0.001）。Yang等[17]通过多中心回顾性对照研究发现，联用胆管细胞刷检和pCLE诊断胆管狭窄的敏感度和特异度与SpyGlass系统下的活检相似。但联用SpyGlass系统和pCLE的效果是否优于单用SpyGlass系统或pCLE，尚待进一步研究的揭示。

6 结语

综上所述，ERCP联用其他影像学技术在胆管狭窄良、恶性鉴别方面较单用影像学检查更具优势。对不能手术治疗的患者，可在ERCP时进行胆道引流，维持胆道通畅，减轻肝功能损害，达到提高患者生存质量及延长生存时间的目的。此外，随着内镜技术的日臻成熟及内镜器械的发展，在ERCP基础上发展起来的胆道肿瘤射频消融和光动力学治疗的应用亦逐渐增多，扩大了ERCP及其相关技术在恶性胆管狭窄诊治中的应用范围。

参考文献

[1] Parsi MA. Common controversies in management of biliary strictures [J/OL]. World J Gastroenterol， 2017， 23（7）： 1119-1124 [2019-07-27]. doi： 10.3748/wjg.v23.i7.1119.

[2] Baron TH. Palliation of malignant obstructive jaundice [J]. Gastroenterol Clin North Am， 2006， 35（1）： 101-112.

[3] 汪东方， 曹然. 梗阻性黄疸的CT和ERCP诊断[J]. 影像诊断与介入放射学， 2003， 12（4）： 228-230.

[4] 文小检， 刘筠， 许亮， 等. MRCP结合常规MRI对胆胰道狭窄的诊断价值[J]. 中国临床医学影像杂志， 2012， 23（1）： 49-52.

[5] Ryan ME. Cytologic brushings of ductal lesions during ERCP[J]. Gastrointest Endosc， 1991， 37（2）： 139-142.

[6] Volmar KE， Vollmer RT， Routbort MJ， et al. Pancreatic and bile duct brushing cytology in 1000 cases： review of findings and comparison of preparation methods [J]. Cancer， 2006， 108（4）： 231-238.

[7] de Bellis M， Fogel EL， Sherman S， et al. Influence of stricture dilation and repeat brushing on the cancer detection rate of brush cytology in the evaluation of malignant biliary obstruction [J]. Gastrointest Endosc， 2003， 58（2）： 176-182.

[8] Smoczynski M， Jablonska A， Matyskiel A， et al. Routine brush cytology and fluorescence in situ hybridization for assessment of pancreatobiliary strictures [J] Gastrointest Endosc， 2012， 75（1）： 65-73.

[9] Navaneethan U， Njei B， Lourdusamy V， et al. Comparative effectiveness of biliary brush cytology and intraductal biopsy for detection of malignant biliary strictures： a systematic review and meta-analysis [J]. Gastrointest Endosc， 2015， 81（1）： 168-176.

[10] 刘春涛， 王拥军， 李鹏， 等. SpyGlass DS直视胆道镜系统在胆道疾病诊治中的初步临床研究（含视频）[J]. 中华消化内镜杂志， 2018， 35（5）： 318-321.

[11] Chen YK. Preclinical characterization of the Spyglass peroral cholangiopancreatoscopy system for direct access， visualization， and biopsy [J]. Gastrointest Endosc， 2007， 65（2）： 303-311.

[12] Parsi MA， Neuhaus H， Pleskow D， et al. Peroral cholangioscopy guided stone therapy — report of an international multicenter registry [J]. Gastrointest Endosc， 2008， 67（5）： 102-111.

[13] Ramchandani M， Reddy DN， Gupta R， et al. Role of single-operator peroral cholangioscopy in the diagnosis of indeterminate biliary lesions： a single-center， prospective study [J]. Gastrointest Endosc， 2011， 74（3）： 511-519.

[14] Sethi A， Doukides T， Sejpal DV， et al. Interobserver agreement for single operator choledochoscopy imaging： can we do better？ [J/OL]. Diagn Ther Endosc， 2014， 2014： 730731 [2019-07-27]. doi： 10.1155/2014/730731.

[15] Meining A， Frimberger E， Becker V， et a1. Detection of cholangiocarcinoma in vivo using miniprobe-based confocal fluorescence microscopy [J]. Clin Gastroenterol Hepatol， 2008， 6（9）： 1057-1060.

[16] Meining A， Chen YK， Pleskow D， et al. Direct visualization of indeterminate pancreaticobiliary strictures with probe-based confocal laser endomicroscopy： a multicenter experience [J]. Gastrointest Endosc， 2011， 74（5）： 961-968.

[17] Yang JF， Sharaiha RZ， Francis G， et al. Diagnostic accuracy of directed cholangioscopic biopsies and confocal laser endomicroscopy in cytology-negative indeterminate bile duct stricture： a multicenter comparison trial [J]. Minerva Gastroenterol Dietol， 2016， 62（3）： 227-233.

推荐访问:胆管 逆行 狭窄 及其相关 诊断